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微生物所張福萍研究組在效應性Treg細胞分化的轉錄調控方面取得重要進展

作者: 發布時間:2019.02.19 文章來源:

  調節性T細胞(Treg)是具有免疫抑制功能的T細胞,其主要的功能是抑制效應T細胞介導的免疫反應及維持機體的免疫耐受。效應性Treg只占次級淋巴器官和外周循環Treg細胞的較少一部分,大多數分布于各種組織臟器,效應性Treg是一群已經接受過抗原刺激、活化程度比較高且具有較強的免疫抑制功能的Treg細胞,這群細胞能夠快速遷移進入發生免疫反應的部位,發揮免疫抑制的功能,防止T細胞介導的免疫反應過強造成機體損傷。已有研究發現TCR信號對效應性Treg細胞穩態及功能的維持至關重要,然而其具體的調控機制目前還不清楚。 

  E蛋白是一種非常重要的調控胸腺細胞發育的轉錄因子,可以結合到靶基因的E-box區,作為轉錄激活因子或轉錄抑制因子,進而調控靶基因的轉錄。E蛋白的活性主要受Id蛋白的調控,Id蛋白可以抑制E蛋白的功能。 我們之前的研究發現E蛋白可以調控Treg細胞的發育(Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211(13):2651-68那么E蛋白對已經發育成熟的Treg細胞又有怎樣的影響呢?此外TCR信號可以下調E蛋白活性,那么E蛋白是不是介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控?這些問題都有待解決。 

  2019215日,中國科學院微生物研究所張福萍研究團隊在PNAS在線發表了題為E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation的最新研究成果。該工作揭示了E蛋白介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控,并闡明了E蛋白調控效應性Treg細胞分化的分子機制。該研究將極大的深化我們對效應性Treg細胞分化及其免疫調節的機理和調控過程、調控機制的了解。 

  張福萍課題組利用E蛋白條件性敲除小鼠,在表達過Foxp3的細胞中特異性的敲除E蛋白,發現E蛋白條件性敲除小鼠體內的Treg細胞明顯增加;缺失E蛋白的Treg細胞具有更好的免疫抑制功能,同時變得更加穩定;此外,該項研究還發現,缺失E蛋白的Treg細胞會上調表達活化相關分子——CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等,使得Treg細胞更多的成為效應性Treg, 從而更易進入非淋巴組織(如肺,肝臟,腸道固有層等)。在病理情況下(如實驗性腦脊髓炎)更易進入炎癥部位發揮免疫抑制功能。對E蛋白調控Treg細胞的分子機制研究發現,E蛋白可以直接結合到效應性Treg細胞相關分子(CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等)的基因調控區,進而調控這些分子的表達,從而對Treg細胞的活化狀態、遷移以及免疫抑制功能產生影響。 

  . E蛋白介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控 

  正常情況下,E蛋白可以直接結合在效應性Treg細胞相關分子的基因調控區,抑制這些基因的表達,E蛋白的缺失可以解除這種抑制,促進Treg細胞分化為effector Treg,傾向于遷移到非淋巴組織,表現出更好的免疫抑制活性及更好的穩定性;而TCR信號可以下調E蛋白的活性,進而解除E蛋白對effector Treg細胞相關分子表達的抑制,從而促進effector Treg細胞分化。 

  本課題揭示了E蛋白作為TCR信號的靶點,直接介導了對效應性Treg細胞分化的調控,填補了“TCR信號——效應性Treg細胞”調控網絡的空白,該研究將極大的深化我們對Treg細胞穩定性的調節及其免疫調節的機理和調控過程、調控機制的了解。鑒于調節性T細胞在維持自身免疫耐受的中心作用,該項研究將為調節性T細胞應用于治療癌癥、自身免疫疾病、慢性感染,移植忍耐性等許多方面提供新的機遇。 

  中國科學院微生物研究所韓小娟博士為論文第一作者,中國科學院微生物研究所張福萍研究員為論文通訊作者。本研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項項目、國家自然科學基金以及國家科技重大專項的經費支持。 

  文章鏈接:https://doi.org/10.1073/pnas.1800494116 

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