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微生物所揭示人破骨細胞相關受體識別膠原蛋白的結構基礎

作者: 發布時間:2016.01.11 文章來源:

  中國科學院微生物研究所高福院士研究組最新研究揭示了人類破骨細胞相關受體(OSCAR)識別膠原蛋白的分子機制,為治療關節炎和骨質疏松等疾病提供了新思路。該項工作發表在17日的《美國國家科學院院刊》(PNAS)上,英國留學生Joel Haywood為該文章的第一作者。 

  OSCAR是一種激活型的免疫球蛋白樣膠原蛋白受體,可表達于破骨細胞、血管內皮細胞、單核細胞、中性粒細胞、巨噬細胞及單核細胞來源的樹突細胞上。目前認為OSCAR是破骨細胞形成過程中的關鍵分子之一,能促進破骨細胞存活。關節炎和骨質疏松等病癥的出現,正是由于體內成骨細胞和破骨細胞的平衡遭到了破壞,破骨細胞大量增殖引起的。此外,研究證實OSCAR還在免疫系統中起重要作用,它能促進免疫細胞的激活和成熟,阻止細胞凋亡,增強促炎因子循環,從而調節先天和后天免疫。 

  高福院士研究組解析了游離形式的人OSCAR分子及其與膠原肽的復合物晶體結構。研究發現,OSCAR分子具有兩個免疫球蛋白樣結構域,而膠原肽只結合其中一個免疫球蛋白樣結構域-膜近側結構域(Domain 2)。進一步的結構分析表明:這兩個免疫球蛋白結構域的空間排布方式比較獨特,兩個結構域之間是鈍域間角,膜遠側結構域(Domain 1)偏轉遠離了膜近側結構域(Domain 2),從而暴露出位于膜近側結構域上的膠原肽結合位點,利于膠原肽結合。此外,這種結合主要由OSCAR分子上的芳香族氨基酸酪氨酸介導,而以三聚體形式存在的膠原肽中的兩條多肽鏈參與了結合(圖1)。 

  

1 OSCAR分子與膠原肽的復合物結構 

    

  研究人員進一步設計了不同長度的膠原肽來探索這些膠原肽能否作為抑制劑來抑制破骨細胞的形成。他們首先建立了人單核細胞體外誘導分化破骨細胞的實驗平臺,用來評價膠原肽的抑制效果。研究發現,只有一定長度(不少于40個氨基酸)的膠原肽才能抑制人單核細胞向破骨細胞分化(圖2)。同時熱穩定性分析表明,40個氨基酸長度以上的膠原肽能在人體溫度(37度)保持穩定的三聚體構象存在,從而保證其與OSCAR分子的結合。 

  上述研究為設計人破骨細胞抑制劑提供了重要的理論基礎,將來有望應用于設計膠原肽以治療關節炎和骨質疏松等疾病。 

  

2 不同長度膠原肽對人破骨細胞的抑制效果 

  論文鏈接:http://www.pnas.org/content/early/2016/01/06/1522572113.long  

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